中國ADC的隱藏王者?百利天恆抗癌新葯“出海”,超80億美元牽手百時美施貴寶

2023-12-14 42 12/14

中国ADC的隐藏王者?百利天恒抗癌新药“出海”,超80亿美元牵手百时美施贵宝

圖片來源:圖蟲創意

臨近歲末,2023年“當紅炸子雞”ADC(抗體偶聯藥物)又現鉅額交易。

12月12日,百利天恆(688506.SH)發佈公告稱,12月11日,其全資子公司SystImmune,Inc.(下稱“SystImmune”)與百時美施貴寶(下稱“BMS”)就BL-B01D1(EGFRxHER3 雙抗ADC)項目達成了獨家許可與合作協議。

這是中國第一款成功“出海”的雙抗ADC。根據合作協議,雙方將合作推動BL-B01D1在美國的開發和商業化。SystImmune保留BL-B01D1在中國大陸的開發、商業化權益,同時負責中國大陸的生產,並生產部分供中國大陸以外地區使用的藥品。BMS則獨家負責BL-B01D1在全球其他地區的開發和商業化。

與一般創新葯BD(商務拓展)交易,授權方選擇出讓權益“落袋爲安”不同,SystImmune與BMS將共同分擔BL-B01D1的全球開發費用,以及在美國市場的利潤和虧損。SystImmune通過關聯公司享有該藥物在中國大陸地區的獨家開發和商業化權利,BMS可以從中國大陸的淨銷售額中獲取特許權使用費。反之,SystImmune也可以在美國、中國大陸以外地區的淨銷售額中收取分級特許權使用費。

而這筆交易最引人注目的,莫過於其巨大的交易金額。根據公告,BMS將支付8億美元的首付款,最高可達5億美元的近期或有付款;達成開發、註冊和銷售里程碑後,SystImmune將獲得最高可達71億美元的額外付款。這筆交易的潛在總交易額最高可達84億美元,一舉刷新了中國ADC新葯“出海”的交易金額紀錄。

12月12日,百利天恆20CM漲停封板;12月13日,百利天恆繼續大漲16.7%,報收153.00元/股。從年初登陸科創板至今,百利天恆累計漲幅接近520%,無疑是2023年生物醫藥界的一匹“黑馬”。

就在百利天恆宣佈與BMS合作的前一天,因與默沙東達成百億美元交易而出圈的另一家ADC新秀科倫博泰(06990.HK),宣佈核心產品SKB264用於三陰性乳腺癌患者治療的新葯申請獲得國家藥監局受理。

截至目前,全球獲批的ADC療法已經有十餘種。今年前三季度,這些ADC藥物合計銷售額已經超過70億美元,其中第一三共/阿斯利康的德曲妥珠單抗(商品名:優赫得)是目前最暢銷的ADC藥物。今年2月,德曲妥珠單抗獲得國家藥監局批准上市。截至目前,榮昌生物(09995.HK;688331.SH)的維迪西妥單抗(商品名:愛地希)、羅氏的恩美曲妥珠單抗(商品名:赫賽萊)和Seagen/武田的維布妥昔單抗(商品名:安適利)已經納入國家醫保目錄,但根據最新公佈的2023年醫保目錄,德曲妥珠單抗卻並未成功進入醫保。

這爲中國ADC市場的競爭增添了一分懸念。在格局未定的ADC江湖裏,誰都有可能成爲笑到最後的贏家。

百利天恆重金押注

爲了今日的“一鳴驚人”,百利天恆已經佈局已久。

成立於1998年的百利天恆,以化學制劑和中成藥起步,主要銷售產品包括丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液、丙泊酚乳狀注射液、鹽酸右美託咪定注射液、中/長鏈脂肪乳注射液等多種化學仿製藥,以及黃芪顆粒、柴黃顆粒等中成藥製劑。

但隨着鹽酸右美託咪定注射液和丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液被納入國家集採,百利天恆因一致性評審時間原因,與集採失之交臂,銷售收入也隨之下降。

招股書顯示,集採導致百利天恆鹽酸右美託咪定注射液2020年、2021年的銷售收入分別同比下降75.38%和18.86%。丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液銷售收入在2021年則同比下降67.85%。

不過早在2011年,百利天恆便着手佈局創新轉型。2022年年報顯示,百利天恆重點在研項目50項,其中23個是創新生物藥項目,包括4款已經進入臨牀階段的ADC藥物,BL-B01D1是其中進展最快的一款。

BL-B01D1是一種基於雙特異性拓撲異構酶抑制劑的ADC,可同時靶向作用於表皮生長因子受體和人表皮生長因子受體3(EGFR×HER3)。EGFR是研究較爲成熟的靶點,通常在肺癌患者中表達較高。基於EGFR研發的靶向療法已經經歷了三代,包括吉非替尼、阿法替尼、奧希替尼等。HER3從1989年被發現至今,仍無獲批的靶向療法,多家跨國藥企都曾在這個靶點上折戟。

智康弘義聯席首席執行官兼首席醫學官黑永疆博士對時代財經解釋,單抗的靶點一般需要滿足兩個條件,一是靶點本身具有重要的生物學活性,二是能夠通過ADCC(抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用,Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity)機制殺死腫瘤細胞,但HER3的生活學活性不如HER2,因此HER3單抗的療效不夠顯著,但ADC可以爲HER3提供新的成藥思路。

“ADC的靶點選擇原則首先是,它在腫瘤細胞的表達一定要遠高於正常組織;其次,表面抗原在和抗體結合之後,要有內吞作用;第三,要有高特異性,這樣能夠避免產生和靶點相關的毒性,所以HER3 ADC顯示出很好的療效。ADC的關鍵是通過抗體把毒素特異性的帶到有靶點表達的細胞,經過內吞後,由毒素殺傷有靶點的腫瘤細胞。”黑永疆表示。

據不完全統計,目前全球在研的HER3 ADC有超過10項,其中進度最快的是第一三共的HER3-Dxd,百利天恆緊隨其後。

通過科創板IPO,百利天恆募資淨額達到8.8億元。今年3月,百利天恆宣佈調整部分募投項目的資金分配,將原本用於四特異性抗體藥物及新冠藥物的部分資金投入到幾個ADC項目中,重金押注ADC,基於此BL-B01D1等3個ADC藥物額外獲得了約3.42億元的研發資金。

財報數據顯示,百利天恆近年來的研發投入持續上升。2022年,百利天恆研發投入3.75億元,2023年前三季度研發支出5.10億元;隨着研發支出的增多,虧損也在擴大。2022年,百利天恆虧損2.82億元,這一數字在2023年前三季度擴大至5.15億元。

此次與BMS的合作,是否會使BL-B01D1研發再提速,同時緩解百利天恆目前的虧損問題?針對上述問題,時代財經聯繫百利天恆,但截至發稿未獲回覆。

12月13日,百利天恆發佈股票交易異常波動公告稱,SystImmune 與百時美施貴寶合作協議最終生效尚需獲得反壟斷監管機構的必要批准,合作協議是否能最終生效尚存在不確定性。同時合作協議中所約定的里程碑付款需要滿足一定的條件,最終里程碑付款尚存在不確定性。

ADC的“退貨潮”與“出海熱”

ADC有腫瘤的“生物導彈”之稱,其原理是將類似於化療藥物的細胞毒藥物與單克隆抗體連接在一起,從而實現對腫瘤組織的靶向殺傷功能,其結合了靶向療法和化療療法的作用原理,兼具兩種療法的優勢,因此迅速成爲了新葯研發的“新寵”。

在ADC領域,一批Biotech新秀正在崛起,如科倫博泰、百利天恆、受到BioNTech青睞的映恩生物、宜聯生物等;老牌醫藥大廠也紛紛對ADC寄予厚望,如恆瑞醫藥(600276.SH)的ADC藥物就被視爲是最有希望接棒卡瑞麗珠單抗,成爲下一個重磅創新葯品種的候選者,而石藥集團(01093.HK)亦手握多個ADC候選藥物。

智慧芽新葯情報庫顯示,在中國開展的ADC藥物臨牀試驗超過1000項,涉及藥企超過百家,中國儼然成爲了ADC新葯研發的高地,跨國藥企也頻繁在中國“掃貨”ADC管線。根據德邦證券統計,2021年-2023年5月,國產ADC出海交易金額已經超過200億美元。

不過,近期對外授權的ADC藥物被“退貨”的現象也時有發生。今年10月,默沙東退回了科倫博泰的兩項ADC藥物;今年11月,百濟神州(688235.SH;06160.HK;BGEN.US)的合作伙伴Zymeworks也表示,重新獲得了一款HER2雙抗ADC的權益。

HER2 是ADC領域的大熱靶點,僅獲批的ADC療法裏,以HER2爲靶點的就有3個。靶點的同質化,也令市場擔憂ADC是否會如昔日大熱的PD-1一樣陷入“內卷”。

黑永疆對時代財經表示:“ADC與PD-1不同。首先,PD-1是一個單一靶點,因此產品大同小異。而ADC可以選擇各種不同的靶點,抗體、linker和payload的組合,因此變數更多。在競爭激烈的情況下,如果想要開發出更好的ADC,需要找準差異化優勢。”

弗若斯特沙利文醫療事業部諮詢總監李謙曾對時代財經指出,目前ADC賽道的靶點佈局確實存在同質化的情況,一方面,ADC的研發技術、藥物遞送技術複雜,其發展與迭代需要時間的沉澱與積累,另一方面,可能基於戰略上的保守考慮,藥企傾向於選擇一些後期成功率較高的產品、市場潛力能得到驗證的產品。面對日趨激烈的競爭,差異化靶點或是差異化適應症佈局,抑或是差異化ADC設計迭代提升有效性和安全性都可以成爲藥企的突圍之路。